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序 隨著全球?qū)m頸癌篩查技術(shù)的迭代更新，細胞學(xué)檢測與HPV檢測的應(yīng)用取舍、聯(lián)合適配始終是臨床病理與婦幼篩查領(lǐng)域的核心研討熱點，精準、高效、適配本土化的篩查方案，是降低宮頸癌發(fā)病率與死亡率的關(guān)鍵。孝感奧華醫(yī)療科技有限公司作為深耕液基細胞學(xué)與分子生物學(xué)檢測領(lǐng)域的高新技術(shù)企業(yè)，長期專注宮頸癌篩查相關(guān)檢測設(shè)備、配套耗材的研發(fā)、生產(chǎn)與推廣，依托多項國家專利技術(shù)、標準化生產(chǎn)體系與成熟的臨床應(yīng)用經(jīng)驗，深耕病理篩查賽道，聚焦宮頸細胞學(xué)檢測技術(shù)的優(yōu)化與落地，為國內(nèi)各級醫(yī)療機構(gòu)宮頸癌篩查提供優(yōu)質(zhì)的設(shè)備與耗材支撐，助力國產(chǎn)篩查技術(shù)的普及與本土化篩查體系的完善?；谌?qū)m頸癌篩查指南的持續(xù)更新與行業(yè)學(xué)術(shù)爭議，本文結(jié)合國際前沿學(xué)術(shù)辯論觀點，系統(tǒng)梳理宮頸癌篩查技術(shù)的發(fā)展歷程、優(yōu)劣對比與應(yīng)用爭議，為國內(nèi)臨床篩查方案的優(yōu)化、本土化技術(shù)適配提供參考借鑒。 美國自從50年代起開始宮頸癌細胞學(xué)篩查，多年來傳統(tǒng)細胞學(xué)篩查每年一次。1996年FDA通過液基細胞學(xué)在臨床上的應(yīng)用，且逐漸替代體液細胞學(xué)，1999年FDA通過認證HPV檢測可做為ASC-US反饋檢查在篩查中輔助細胞學(xué)檢查；2003年FDA認可HPV檢查可用于30歲及以上女性做為聯(lián)合篩查。2012 年美國癌癥學(xué)會，美國陰道鏡和宮頸病理學(xué)會，美國臨床病理學(xué)會共同發(fā)布了修改的宮頸癌篩查指南指出：21-29歲細胞學(xué)篩查每三年一次；30-65歲優(yōu)先采用細胞學(xué)和HPV聯(lián)合檢測每五年一次；或者單獨細胞學(xué)每三年一次。2014年的4月美國FDA批準羅氏HPV檢查可用于25歲及以上婦女一線篩查或做為HPV單獨篩查。HPV16/18陽性者直接轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查，而非HPV16/18高危型HPV陽性者則做細胞學(xué)檢查分流。2018年8月美國預(yù)防服務(wù)工作組（USPSTF）建議：21-29歲細胞學(xué)篩查每三年一次；30-65歲：①單獨細胞學(xué)檢查每三年一次②單獨HPV檢測每五年一次③細胞學(xué)HPV聯(lián)合檢測每五年一次。這是首次將單獨HPV檢測納入正式的篩查指南?，F(xiàn)在美國婦女宮頸癌篩查可選擇的方法分為：①21歲以上婦女可單獨應(yīng)用細胞學(xué)篩查②細胞學(xué)ASCUS婦女反饋HPV檢查③30歲及以上婦女細胞學(xué)/HPV聯(lián)合篩查④25歲及以上婦女單用Cobas HPV篩查⑤30歲及以上婦女單獨用HPV檢查篩查。 現(xiàn)在在美國學(xué)會、臨床醫(yī)生、研究者仍廣泛爭議，應(yīng)該用何種篩查方案才對婦女有益。ASCCP《下生殖道疾病雜志》特別邀請不同意見的兩方專家對此進行討論辯論，文章發(fā)表在7月份J Low Genit Tract Dis. 2019 Jul;23(3):205-209。羅甜、李娟醫(yī)生對此文章進行翻譯。美國每年新發(fā)宮頸癌病例1.2萬，醫(yī)療體系、篩查群體等與中國兩個國家有明顯不同。美國的篩查方案也不一定完全適合中國情況。另外，雖然在美國宮頸癌篩查臨床應(yīng)用可能逐漸改變，但至少在目前HPV一線篩查的病例還是較少。 總之這些爭論觀點供大家參考。 細胞學(xué)在宮頸癌篩查中應(yīng)該扮演什么樣的角色? Rebecca B. Perkins, MD, MS,1R. Marshall Austin, MD, PhD,2Chengquan Zhao, MD,2 Debbie Saslow, PhD,3 and L. Stewart Massad, MD4. J Low Genit Tract Dis. 2019 Jul;23(3):205-209. 1Department of Obstetrics and Gynecology, Boston Medical Center/Boston University School of Medicine, Boston, MA,2Department of Pathology, Division of Gynecologic Pathology, Magee-Womens Hospital of University of Pittsburgh Medical Center (UPMC), Pittsburgh, PA;3HPV & GYN American Cancer Society, Inc, Atlanta, GA; and4Division of Gynecologic Oncology, Department of Obstetrics and Gynecology, Washington University School of Medicine,St. Louis, MO 辯論主持陳述: Rebecca Perkins, Debbie Saslow 宮頸癌篩查項目的目的是找出無癥狀的患宮頸癌高風(fēng)險的女性，以便讓她們接受針對宮頸病變的治療，以降低未來的癌癥風(fēng)險。篩查需要一種敏感的、可重復(fù)的檢測方法，它可由由初級保健醫(yī)生進行操作和完成，并且價格合理和損傷小。數(shù)十年來，宮頸細胞學(xué)扮演了這一角色，但是隨著HPV對宮頸癌致病機理的了解，HPV檢測可以媲美或者有可能替代細胞學(xué)。 這場討論計劃是為繼續(xù)支持細胞學(xué)作為一個獨立的篩選方法的優(yōu)點而進行辯論。然而，該領(lǐng)域已經(jīng)取得了足夠的進展，將HPV檢測納入宮頸癌篩查項目的原因包括提高癌前病變檢測的敏感性，并且減少篩查的次數(shù)。單獨的HPV檢測比單獨細胞學(xué)檢測更敏感， HPV能檢出大約90%的癌前病變和癌癥，而細胞學(xué)一般只能檢出50% - 70%。宮頸細胞學(xué)和HPV檢測的隨機試驗一致顯示，HPV檢測可以更早地識別癌前病變，但轉(zhuǎn)診到陰道鏡檢查的比率類似或略高。在美國，由于人口的大量流動和失去隨訪的風(fēng)險，癌前病變的早期檢測更重要。每5年一次HPV檢測比每3年一次細胞學(xué)檢測能產(chǎn)生較低的癌癥和癌前病變風(fēng)險。尤其是在一系列陰性結(jié)果之后，隨著陰性結(jié)果的維持，篩查頻率逐漸減少到10年一次，間隔3到5年的2次陰性HPV結(jié)果比一次陰性結(jié)果預(yù)示更低的癌前病變的風(fēng)險 (CIN 3 +)。此外，HPV在檢測腺的癌前病變方面優(yōu)于細胞學(xué)。由于這些原因，所有專家都同意HPV結(jié)合細胞學(xué)篩查優(yōu)于單獨細胞學(xué)篩查?，F(xiàn)在的問題是單獨用HPV作為一線篩查與細胞學(xué)/HPV共同篩查的比較，用HPV做一線篩查是用細胞學(xué)作為輔助檢查。 甲方: 應(yīng)用液基細胞學(xué)和HPV共同篩查進行常規(guī)篩查能大程度提供宮頸癌保護。討論者：R. Marshall Austin 和趙澄泉 在宮頸癌篩查試驗中,任何宮頸癌篩查方法的有效性是通過長期的觀察研究所建立，常規(guī)有效性衡量篩查方法是取決于它們降低宮頸癌篩查人群的發(fā)病率和死亡率的能力。宮頸癌篩查降低宮頸癌發(fā)病率和死亡率的能力的大多數(shù)長期觀察證據(jù)都來自細胞學(xué)篩查項目。來自英國的數(shù)據(jù)估計，他們的宮頸癌篩查項目已經(jīng)防止了70%的宮頸癌死亡。宮頸細胞學(xué)篩查可以說是醫(yī)學(xué)史上有效的癌癥篩查手段。 大多數(shù)宮頸癌中致癌性HPV病原學(xué)所扮演的角色的認識, HPV疫苗作為新形式的初級預(yù)防的發(fā)展，可靠的高危HPV基因型檢測的發(fā)展，都極大的影響了宮頸癌預(yù)防工作。實驗室中HPV檢測的應(yīng)用也隨之發(fā)生了變化，HPV檢測只是作為宮頸細胞學(xué)的輔助手段，美國食品和藥物管理局(FDA)批準HPV可用于一線宮頸癌篩查。 從單獨細胞學(xué)篩查向單獨HPV篩查的轉(zhuǎn)變，在很大程度上是由隨機臨床試驗的結(jié)果推動的，這些結(jié)果表明，在鑒別廣泛的CIN時，hrHPV篩查通常比細胞學(xué)檢測靈敏度更高?；镜募僭O(shè)是“子宮頸篩查項目的主要目標是在癌癥發(fā)展之前發(fā)現(xiàn)癌前病變” 。因此，在子宮頸篩查試驗中，提高對廣泛存在的宮頸上皮內(nèi)病變的檢測靈敏度，是相對少見浸潤性宮頸癌的有效替代終點。由于大多數(shù)CIN 2病變會消退，尤其是年輕女性，大約30%CIN 3在30年內(nèi)可能進展為宮頸癌，許多病變無需治療。 因此，宮頸癌篩查的臨床相關(guān)目標是檢測出那部分能發(fā)展成危及生命的浸潤性宮頸癌上皮內(nèi)病變，這部分人群的檢測，稱為篩查試驗的敏感性，只能通過間隔期癌癥方法間接測量。而對于宮頸癌的病變而言，HPV檢測和細胞學(xué)檢查有相似的敏感性。雖然側(cè)重于篩選敏感性的建模研究更傾向于基于HPV的檢測，但側(cè)重于檢測敏感性的建模研究更傾向于單獨細胞學(xué)或細胞學(xué)/HPV聯(lián)合檢測策略。此外，關(guān)于以HPV檢測為一線篩查的檢測在檢測自從2003年獲得美國FDA批準以來，美國常規(guī)使用細胞學(xué)和HPV聯(lián)合檢測的比例一直在增加。在幾個學(xué)會的共同指南中，聯(lián)合檢測為30至65歲婦女的篩查方法。自2003年以來，該實驗室有120多萬名30歲或以上的女性進行了三年一次的常規(guī)細胞學(xué)/HPV聯(lián)合檢測。KPNC資料的研究人員質(zhì)疑細胞學(xué)在聯(lián)合檢測中與單純HPV檢測相比所增加的額外作用有限。這2個大的醫(yī)療體系實驗室細胞學(xué)檢查臨床應(yīng)用的不同可以部分解釋這些不同的發(fā)現(xiàn)。直到2009年，KPNC一直使用傳統(tǒng)的細胞學(xué)而不是液基細胞學(xué)，并且細胞學(xué)和HPV檢測標本是分別取樣，長久以來一直使用液基細胞學(xué)、而且細胞學(xué)和HPV檢查標本來源于同一個取樣瓶。 選擇聯(lián)合檢測而不是單獨進行HPV檢測的另一個原因是可能出現(xiàn)假陰性HPV結(jié)果。在組織學(xué)診斷癌癥前12個月比較HPV和細胞學(xué)檢查結(jié)果，在KPNC癌癥患者中，38%的HPV檢測陰性、細胞學(xué)陽性12.5%，在Magee-婦女醫(yī)院癌癥患者中，34%HPV陰性、細胞學(xué)陽性50%。在聯(lián)合檢測后不到12個月被診斷為癌癥的女性中，11%的KPNC患者的HPV檢測呈陰性，其中65%的細胞學(xué)檢查呈陽性，16%的Magee-婦女醫(yī)院患者的HPV檢測呈陰性，其中70%的細胞學(xué)檢查呈陽性。許多HPV陰性檢測結(jié)果是假陰性，可能因為病毒量低或壞死的腫瘤組織。有研究指出，高達5%的宮頸癌可能是真正的HPV陰性。 乙方:聯(lián)合檢測比HPV檢測敏感性強，但不足以證明其使用的合理性。討論者：L. Stewart Massad 這是一個不言而喻的事實，更頻繁的篩查將提高任何測試的敏感性。間隔三年的聯(lián)合篩查比間隔五年的更敏感。每年進行一次巴氏檢測比每三年進行一次更為敏感，盡管每10年單獨進行一次試驗可將宮頸癌風(fēng)險降低近65%。半年檢測一次必須比一年更敏感，就像每天測試必須比每周、每月測試更敏感一樣。所以我們?yōu)槭裁床唤ㄗh女性每天進行HPV自我檢測呢？ 答案在于篩選的幾個基本原則。篩查必須平衡敏感性和特異性，以可接受的成本為患者和社會提供篩查的價值。更頻繁的篩查檢測出更多的癌癥和癌癥病變，但需要更多的分診檢測，如陰道鏡，這增加了成本。特異性下降增加了篩查的危害，因為更多的陽性檢測呈假陽性，而焦慮和檢查費用并沒有降低癌癥發(fā)病率。治療這些病變會損傷子宮頸，使患者受到創(chuàng)傷，并增加成本，但對癌癥風(fēng)險沒有影響。 沒有任何一個合理的宮頸癌預(yù)防計劃可以預(yù)防所有癌癥。由于更密集的篩查增加了對癌前病變和癌癥的檢測，逐漸的癌癥預(yù)防效益下降，假陽性率逐漸增加。在國家癌癥研究院和KPNC的合作研究中，將宮頸檢測加入HPV檢測的好處已經(jīng)得到量化。研究人員發(fā)現(xiàn)，在HPV檢測中加入細胞學(xué)檢測，每一百萬接受篩查的女性中發(fā)現(xiàn)5個癌癥患者，許多是晚期的，并且她們可通過臨床應(yīng)能發(fā)現(xiàn)，而不是通過篩查。是指與單獨用HPV一線篩查相比，聯(lián)合篩查檢測宮頸癌可使一百萬婦女需進一步評估。 宮頸癌的預(yù)防依賴于反復(fù)檢查。連續(xù)的篩查循環(huán)將導(dǎo)致篩查的準確性下降，因為有普通病變的婦女被發(fā)現(xiàn)和治療。美國國家癌癥研究院KPNC合作合作研究者指出， CIN3+風(fēng)險在連續(xù)單獨5年HPV檢測陰性和細胞學(xué)/HPV聯(lián)合檢測陰性相比后無差別。二者CIN3+風(fēng)險第一次試驗后分別為0.11%和0.10%，第二次試驗后0.06%和0.05%，第三次測試后,分別為0.041%和0.035%。在第一次陰性試驗后沒有發(fā)現(xiàn)癌癥。這些結(jié)果都支持更長的篩查間隔和HPV在篩查中的使用，因為通過連續(xù)幾輪篩查，高的陰性預(yù)測值基本上消除了易發(fā)生的癌癥的風(fēng)險。如果聯(lián)合檢測與單獨HPV篩查增加的敏感性被接受，那么隨后的篩查周期應(yīng)該僅包括HPV檢測，盡管這可能會使臨床醫(yī)生感到困惑。 如果KPNC的結(jié)果是以納入保險為必要條件的婦女為實踐環(huán)境，慣例和監(jiān)測的算法，他們的結(jié)論可能不具有普遍性。KPNC結(jié)果似乎與更廣泛的新墨西哥州HPV/細胞學(xué)項目中獲得的結(jié)果一致，即CIN 3+風(fēng)險在不同風(fēng)險人群相似。雖然行為風(fēng)險可能會在測試異常率的差異中起調(diào)節(jié)作用，但試驗的準確性在不同人群中似乎是相同的。 估計在美國，在應(yīng)用HPV檢測之前以細胞學(xué)為主的篩查每年涉及3000多萬次篩查檢測，每年的總成本超過20億美元。雖然用HPV一線篩查替代聯(lián)合檢測將繼續(xù)是昂貴的且需宮頸細胞學(xué)作為分診檢查項目，細胞病理學(xué)家和實驗室可能會大幅度收入減少。因此，當有人提出繼續(xù)實行聯(lián)合測試的理由時，評估政策倡導(dǎo)者的潛在偏見是至關(guān)重要的。細胞病理學(xué)組織和生產(chǎn)只有細胞學(xué)或聯(lián)合檢測試劑設(shè)備的公司將繼續(xù)支持聯(lián)合檢測，以增加在癌癥篩查中公司的效益，而公共衛(wèi)生組織將在審查相同的數(shù)據(jù)后得出相反的結(jié)論。這些觀點構(gòu)成了2018年美國預(yù)防服務(wù)工作組篩查指南的基礎(chǔ)，該指南更傾向于5年HPV初篩(或3年細胞學(xué)檢測)，而不是細胞學(xué)/HPV聯(lián)合檢測。工作組的結(jié)論是，“作為一種替代策略，聯(lián)合測試也顯示出了類似的有效性，但是與單獨細胞學(xué)或單獨HPV檢測相比，聯(lián)合篩查可能導(dǎo)致更多的檢查，如果女性在30歲之前還沒有接觸HPV前接觸疫苗，細胞學(xué)檢查的準確度將會下降，而HPV分型檢測的價值應(yīng)該會提高?！边@將進一步支持應(yīng)用HPV單獨篩查而不是聯(lián)合篩查。 Drs. Austin and Zhao反駁 細胞學(xué)仍然是子宮頸癌篩查中有長期的有效，有觀察數(shù)據(jù)的檢測，證明其有能力大幅降低篩查人群中的子宮頸癌的發(fā)病率和死亡率。相比之下，HPV初篩在宮頸癌的發(fā)病率和死亡率方面所謂的優(yōu)勢主要基于模擬模型（或臨床試驗）。在荷蘭和澳大利亞啟動的HPV初篩項目對這些國家宮頸癌發(fā)病率、分期和死亡率影響的可靠長期觀察數(shù)據(jù)，可能需要至少10年的時間才能知曉。到目前為止，世界范圍內(nèi)僅有的一項隨機宮頸癌篩查試驗，采用間隔癌癥方法，專門測量HPV檢測和細胞學(xué)篩查試驗對檢查癌癥的敏感性，從而避免因檢測常見的非進展性別上皮內(nèi)病變而導(dǎo)致的過度診斷偏差；本臨床試驗的結(jié)論是，HPV檢測與細胞學(xué)檢測相比，更多的檢測出非進展性上皮內(nèi)病變。根據(jù)這一發(fā)現(xiàn)，新西蘭流行病學(xué)家建模者Brian Cox和Mary Jane Sneyd提出了模型提示十年里從每隔2年細胞學(xué)到每隔5年HPV檢測的轉(zhuǎn)變可能使宮頸癌的發(fā)病率增加至39%，尤其是更長間隔可導(dǎo)致更少的女性按時參加篩查。 當細胞學(xué)和HPV聯(lián)合檢測使用液體細胞學(xué)和同一樣品進行HPV檢測時，使婦女切由受過專業(yè)訓(xùn)練的細胞技術(shù)員和病理醫(yī)生閱片，與單獨進行HPV檢測相比， CIN3/AIS/癌癥的檢測率可增加很多。規(guī)避風(fēng)險的患者和臨床醫(yī)生可能會在一段時間內(nèi)繼續(xù)偏愛宮頸癌篩查方法，即細胞學(xué)和HPV聯(lián)合檢測已被證實的癌癥篩查測試—根據(jù)細胞學(xué)。 Dr. Massad反駁 與HPV檢測相比，聯(lián)合檢測在癌癥預(yù)防方面的增量效益并不足以證明其增加的財務(wù)和心理社會成本是合理的。Austin和Zhao醫(yī)生認為，在聯(lián)合檢測和HPV篩查的前瞻性試驗顯示出相當?shù)男Ч?，必須假定?lián)合檢測優(yōu)于HPV篩查。然而，對于公共衛(wèi)生評估，對臨床環(huán)境中前瞻性收集的大量數(shù)據(jù)集的分析提供了宮頸癌終點的有用評估，并展示了測試如何在實踐中表現(xiàn)。這些臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，在5年的篩查周期中，聯(lián)合檢測僅比HPV單獨檢測CIN 3+風(fēng)險降低3例/10,000名篩查女性，癌癥風(fēng)險降低5例/100,000名篩查女性。 此外，HPV篩查的益處是累積的。在KPNC診斷為癌癥的大多數(shù)婦女是新患者；在篩查婦女中HPV檢測增加細胞學(xué)檢查，每年每百萬篩查婦女中多可預(yù)防5例宮頸癌。建模研究表明，在篩查的一生中，聯(lián)合檢測與HPV檢測相比，每10萬名接受篩查的女性中，癌癥患者減少5例，癌癥死亡人數(shù)減少2例，但假陽性結(jié)果和額外陰道鏡約增加50%。僅HPV單獨檢測就需要640次陰道鏡來預(yù)防一例癌癥，而在聯(lián)合檢測方案中，每預(yù)防一例癌癥就需要近1000次陰道鏡。陰道鏡檢查是宮頸癌篩查中具有損傷性的檢查步驟，包括活檢引起的疼痛、出血、關(guān)系破裂、治療后出血、宮頸損傷，以及膀胱和腸道的罕見損傷。無效的篩查引起的損傷總體說來大于癌癥本身。這些研究結(jié)果是在應(yīng)用HPV疫苗接種前獲得的數(shù)據(jù)，而疫苗的應(yīng)用這將降低癌癥流行，從而降低細胞學(xué)篩查的準確性。Austin和Zhao醫(yī)生同時認為，HPV篩查過度診斷了那些會注定消退的病變，而忽略了HPV陰性的癌癥。然而，HPV基因分型可大大減少或消除過度診斷，而非常少的真正HPV陰性宮頸癌可能代表不適合于通過篩查來預(yù)防的疾病。 大多數(shù)患子宮頸癌的婦女是因為錯過了全部的篩查機會才患癌，篩查政策的微小調(diào)整對降低子宮頸癌死亡風(fēng)險幾乎沒有什么作用。在接受篩查的婦女中，大多數(shù)可預(yù)防的癌癥的發(fā)生不是因為篩查試驗不夠敏感，而是因為我們作為臨床醫(yī)生沒有正確的處理異常檢查結(jié)果。財政資源應(yīng)用于增加篩查參與率和確保適當和及時的管理，而不是對參加篩查的婦女進行額外的檢測。 總結(jié)：Rebecca Perkins和Debbie Saslow Drs.Austin, Zhao和Massad一致認為，基于HPV的篩查優(yōu)于單純的細胞學(xué)篩查。HPV檢測比細胞學(xué)檢測更敏感，而且需要較少的篩查試驗就能提供更好的癌癥保護。然而，仍有約1/3美國婦女僅用單獨細胞學(xué)篩查，這可能是由于經(jīng)濟原因。然而，事實仍然是，當應(yīng)用我們用來判斷篩查測試的指標時，HPV檢測比單獨細胞學(xué)檢測更好。 那么，細胞學(xué)檢查是否應(yīng)該簡單地被HPV檢測所替代，還是應(yīng)該同時使用這兩種檢測方法來進行篩查? Austin and Zhao醫(yī)生認為，細胞學(xué)在檢測宮頸癌方面發(fā)揮著重要作用，尤其是常見癌癥，以及在少見情況下可能檢測出HPV陰性的宮頸癌。Massad醫(yī)生認為，HPV檢查可以檢測出絕大多數(shù)的癌前病變和宮頸癌，聯(lián)合檢測增加檢測的敏感性，不足以證明在所有女性中同時進行這兩種檢測所需的醫(yī)療成本和患者負擔是合理的。此外，他解釋說，隨著年輕女性在接觸HPV之前接種疫苗進入篩查人群，以及老年女性反復(fù)接受HPV篩查，癌前病變發(fā)病率將大幅下降。這又將聯(lián)合篩查的優(yōu)勢進一步減低。 那么，預(yù)防宮頸癌篩查方案是什么? Austin，Zhao和Massad醫(yī)生一致認為，與單純細胞學(xué)相比，包含HPV的篩查（聯(lián)合檢測和/或HPV為主導(dǎo)的篩查）可提高宮頸癌和癌前病變的檢測。應(yīng)做出努力使美國和世界上所有的婦女能夠獲得負擔得起的基于HPV的篩查。 翻譯：羅甜 審閱：李娟 濟南市婦幼保健院